Разработчик : Boehringer Ingelheim Animal Health, Германия
Форма выпуска: таблетки для перорального применения 100 мг, 400 мг
Показания к применению: идиопатическая эпилепсия
Фармакологическое действие: направлен на снижение частоты приступов у собак с идиопатической эпилепсией.
Итак, разберемся, что же это за препарат. Рассмотрим для начала действующее вещество .
Имепитоин – первоначально он был разработан для лечения эпилепсии у людей, но клинические испытания были прекращены после того, как выявили неблагоприятные метаболические различия у курильщиков и некурящих людей.
Активное вещество в Пексионе имепитоин, является противоэпилептическим средством. Эпилепсия вызывается чрезмерной электрической активностью в мозге. Имепитоин частично активирует рецепторы для нейротрансмиттера GABA, вещества, которое снижает электрическую активность в головном мозге. Нейротрансмиттеры, такие как ГАМК, являются химическими веществами, которые позволяют нервным клеткам взаимодействовать друг с другом. Путем активации его рецепторов, имепитоин увеличивает эффекты GABA и помогает предотвратить судороги. Имепитоин также оказывает слабое блокирующее действие на кальциевые каналы. Это каналы, которые позволяют кальцию перемещаться в нервные клетки, позволяя передавать электрические импульсы между нервными клетками. Что также может помочь в борьбе с судорогами.
Имепитоин является агонистом первого частичного бензодиазепинового рецептора. Он имеет некоторое структурное сходство с гидантоиновыми противосудорожными препаратами, такими как этхотоин и фенитоин. Так же его можно назвать парциальным агонистом, усиливающим ингибирующее действие ГАМК. Хотя бензодиазепины (BZD) представляют широкий спектр противоэпилептической активности против различных типов эпилептических припадков, их использование при лечении эпилепсии ограничено из-за неблагоприятных эффектов, потери эффективности (толерантности) и развития физической и психологической зависимости. Бензодиазепины действуют как позитивные аллостерические модуляторы ингибирующего нейротрансмиттера ГАМК путем связывания с рецептором распознания BZD рецептора ГАМК. Традиционные BZD, такие как диазепам или клоназепам, действуют как полноценные агонисты на этом рецепторе, так что одной из стратегий устранения недостатков этих соединений будет разработка частичных агонистов с более низкой собственной эффективностью не рецепторе BZD ГАМК . Некоторые побочные или субтипные селективные соединения BZD, включая бретазенил, абекарнил или аллепим, были разработаны как анксиоселективные анксиолитические препараты, но в итоге эпилепсия не стала целевым показателем для таких соединений. Позднее было показано, что производные имидазолона (ELB138) и ELB139 действуют как частичные агонисты с низким сродством на участке BZD ГАМК рецептор, и имепитоин был разработан для лечения эпилепсии. Имепитоин показал широкий спектр противосудорожной активности при различных моделях судорог и эпилепсии при допустимых дозах и не имел развития толерантности на моделях грызунов и приматов. Более благоприятный фармакокинетический профиль имепитоин показал у собак по сравнению с исследованиями на людях и это привело к решению о разработке имепитоина для лечения эпилепсии у собак , в конечном счете .
Информация из отчета Европейского медицинского агенства: в полевом исследовании ЕС с участием 226 собак, которые получали Пексион в дозе 10-30 мг / кг два раза в день, уменьшилось среднее количество генерализованных судорог с 2,3 до 1,1 в месяц после 20 недель лечения. Это было по сравнению с уменьшением 2,4 судорог до 1,1 в месяц на фоне лечения фенобарбиталом (другое противоэпилептическое лекарство). На этапе оценки в течение 12 недель 47% (30 из 64) собак, получавших Пексион, не показывали клинические признаки генерализованных приступов, у 58% (51 из 88) собак, получавших фенобарбитал, не было судорог. Несмотря на то, что количество собак без признаков судорог было ниже на фоне лечения Пексионом, чем фенобарбиталом, некоторые собаки были хорошо контролируемы с помощью лечения Пексион. Поскольку побочные эффекты были менее выражены, чем при лечении фенобарбиталом, Пексион показал себя более подходящим вариантом лечения для некоторых собак, учитывая, в частности, его профиль безопасности.
Во втором полевом исследовании США с участием 151 собаки лечение Пексион в течение 12 недель при фиксированной дозе 30 мг / кг два раза в день приводило к тому, что 21% собак (21 из 99) не имели генерализованных приступов по сравнению с 8% собак ( 4 из 52), получавших фенобарбитал или другое фиктивное лечение. 25% собак не ответили на лечение Пексион и имели такое же количество судорог, либо количество приступов увеличилось. Поэтому в США Пексион не одобрен .
Побочные эффекты. Слабовыраженными и обычно краткосрочными побочными эффектами на фоне приема Пексиона были : булимия (повышение аппетита), анорексия (потеря аппетита), гиперактивность, полиурия (повышенный объем мочи), полидипсия (чрезмерное потребление воды), сонливость, гиперсаливация, рвота , атаксия (неспособность координировать мышечные движения), апатию (отсутствие интереса к окружающей среде), диарею, дезориентацию, пролапс железы «третьего века», снижение зрения и чувствительности к звуку.
Пексион не следует использовать у собак с тяжелыми нарушениями функции печени, почек или сердца.
Эффективность Пексиона для лечения собак с кластерными судорогами не изучалась. Поэтому Пексион не следует использовать в качестве первичной терапии для собак с кластерными приступами и постоянными судорогами . Комитет Агентства по лекарственным средствам для ветеринарного использования (CVMP) пришел к выводу, что преимущества Пексион превышают его риски и рекомендовали его утвердить для использования в ЕС с 25 февраля 2013 года. Напомним, что в США его не одобрили.
Были проведены РКИ имепитоина у собак с долгосрочным наблюдением, в котором приняло участие 120 собак с диагнозом эпилепсия. В котором выводы были таковы, что введение имепитоина два раза в день в дозе 30 мг / кг приводило к значительным и стойким противоэпилептическим эффектам у пациентов, которых наблюдали в течение 6 месяцев. Имепитоин хорошо переносился. Как противоэпилептическая активность, так и профиль безопасности делают препарат подходящим для долгосрочного клинического применения .
Логично будет подумать и о кошках, не смотря на то, что препарат зарегистрирован у собак. И информация есть.
Эпилепсия у кошек является серьезным заболеванием. На сегодняшний день не существует лицензированных методов лечения кошачьей эпилепсии и нет хороших клинических исследований эффективности или безопасности противоэпилептических препаратов у кошек. Бензодиазепины, такие как диазепам или клоназепам, считаются очень эффективными при лечении многих форм эпилепсии. Однако эти бензодиазепины действуют как полные агонисты рецепторов ГАМК , а длительное лечение связано с развитием толерантности и развитием физической зависимости у собак и у людей .
У кошек оральный прием диазепама имеет более длительный период полувыведения (15-20 ч), чем у собак (3-4 ч), но кошки не развивают функциональную толерантность к препарату в отличие от других видов, включая крыс, мышей, собак и человека . Наряду с такими побочными эффектами, как седация, полиурия и полидипсия, прием диазепама связан с потенциально фатальным идиосинкразированным гепатотоксикозом, печеночным некрозом и печеночной недостаточностью у кошек . Следовательно, диазепам часто не должен назначаться в качестве противосудорожного средства для кошек . По той же причине другие бензодиазепины, такие как клоразепат, не рекомендуются у кошек. Поскольку кошки реагируют по другому на некоторые противоэпилептические препараты, чем с собаки, экстраполяция данных о собаках на кошек невозможна. Поскольку другие лекарственные средства, действующие на рецепторы распознавания бензодиазепина на рецепторах ГАМК , по-видимому, эффективны при лечении эпилепсии кошек, было предположено, что имепитоин будет поддерживать хорошую противосудорожную эффективность у кошек.
Было проведено три независимых исследования. Два исследования по переносимости у здоровых лабораторных кошек, а одно исследование эффективности проводилось у кошек с эпилепсией. В одном из исследований переносимости также оценивалась фармакокинетика. Во всех трех исследованиях использовались разные дозы имепитоина.
Исследование 1: В этом рандомизированном, контролируемом, слепом исследовании шесть кошек (3 кота, 3 кошки) получали перорально 30 мг / кг имепитоина два раза в день в течение 30 дней. А 6 кошек (3 кота, 3 кошки) не получали препарат и служили в качестве контроля.
Исследование 2: в этом рандомизированном, контролируемом, слепом исследовании проверяли безопасность имепитоина в более высоких дозах 40 мг / кг и 80 мг / кг два раза в день, в качестве контроля были животные не получавшие имепитоин. Тут также было 2 группы контроля из шести кошек (3 самца, 3 самки), продолжительность лечения составляла 30 дней.
Исследование 3: оценивали переносимость препарата у кошек с эпидепсией, в двух центрах были проведены неконтролируемые клинические экспериментальные исследования. Кроме того, были оценены параметры эффективности. Восемь кошек, страдающих идиопатической эпилепсией ,получали 30 мг / кг имепитоина два раза в день в течение 8 недель.
Для плацебо использовали визуально идентичные таблетки без активного ингредиента.
Итоги: никаких серьезных побочных эффектов не наблюдалось ни в одной из групп. Поведенческие изменения или угнетение не были отмечены в ходе исследования. Повторное пероральное введение имепитоина клинически здоровым кошкам и котам в дозах 30, 40 и 80 мг / кг массы тела два раза в день в течение 30 дней приводило к периодической рвоте после 1 недели лечения. Рвота периодически наблюдалась до 22-го дня лечения. Слюноотделение было наиболее часто встречающимся явлением в группах 40 и 80 мг / кг, в группе плацебо же, это наблюдалось только у одной кошки.
При самых высоких дозах (40 и 80 мг / кг) наблюдалось небольшое снижение потребления пищи, особенно в начале исследования, с небольшим снижением массы тела у кошек по сравнению с контролем. Никакое влияние на массу тела или потребление пищи не наблюдалось в группе плацебо и в группе, получавших препарат в дозе 30 мг / кг.
Гематология и биохимия не выявили существенных изменений. Никаких изменений в ферментах печени или других показателях нарушения функции печени не наблюдалось.
В группе кошек с эпилепсией , у 4 из 8 кошек был достигнут частичный терапевтический эффект лечения. У одной кошки было 3 приступов судорог в течение первых 4 недель лечения, и у нее не было дальнейших приступов в течение следующих 5 недель, после чего наблюдение за этой кошкой прекратилось. У двух кошек продолжались судороги без терапевтического успеха, у одной кошки была непрерывная судорожная активность в течение первых 2 недель лечения имепитоином, поэтому был добавлен в терапию фенобарбитал (1 мг / кг два раза в день, уровень 34,5 мкмоль / мл сыворотки) на третью неделю после начала лечения. Частота судорог снижалась в течение следующих недель, а с 7-й недели никаких приступов не наблюдалось, после чего информация об этой кошке не была доступна.
Другая кошка после первоначального улучшения в первую неделю, далее демонстрировала очень частые судороги на второй неделе лечения имепитоином. Впоследствии хозяева попросили изменить лечение, поэтому был добавлен леветирацетам (20 мг / кг 3 раза в день) к имепитоину . После чего наблюдалось небольшое снижение частоты судорог, однако даже при увеличении дозы леветирацетама (до 30 мг / кг 3 раза в день) достаточный контроль судорог не был достигнут. Через 6 недель после лечения, имепитоин постепенно заменили фенобарбиталом. После перехода на фенобарбитал и леветирацетам информации о дальнейшем течении болезни этой кошки не было.
На основании представленных данных, имепитоин представляется потенциальным кандидатом для лечения эпилепсии у кошек. Во всех трех исследованиях лечение с помощью имепитоина хорошо переносилось у кошек. Результаты предполагают потенциальный терапевтический эффект, однако основным ограничением клинического испытания является малый размер выборки, следовательно, окончательных выводов об эффективности не может быть. Дальнейшие, более масштабные исследования необходимы для подтверждения результатов исследования. .
Дозирование: Пексион применяют собакам после подтверждения врачом диагноза «идиопатическая эпилепсия», перорально два раза в день с интервалом 12 часов, в одно и то же время суток, в начальной разовой дозе 10 мг имепитоина на 1 кг массы тела животного.
Данный препарат получил государственную регистрацию и теперь доступен для заказа с 14.05.2018г у дистрибьюторов Boehringer Ingelheim в России.
